Programme ANR Cimmap

Avec 30 à 40% de la population mondiale concernée, les maladies allergiques constituent un problème majeur de santé publique. La dermatite atopique (DA) est la manifestation allergique la plus précoce et la plus fréquente (prévalence de 20%). Elle est souvent associée ou suivie par une allergie alimentaire (AA), auxquels succèdent ensuite la rhinite allergique et/ou l’asthme. La «marche atopique» (MA) décrit ce développement séquentiel des maladies allergiques au cours de l'enfance. La physiopathologie de la MA n'est pas entièrement élucidée et il n'existe pas à ce jour de stratégie préventive efficace et validée. La DA est une maladie multifactorielle due à l'interaction complexe de facteurs génétiques et environnementaux. Elle est associée à un dysfonctionnement du système immunitaire (SI) et à une diminution de la diversité du microbiote intestinal chez les nouveau-nés. Ce point suggère l’intérêt des prébiotiques au début de la vie pour induire une composition et une fonction optimale du microbiote intestinal et ainsi prévenir dès sa phase d’initiation la MA et à court terme les manifestations allergiques. A ce titre, la grossesse pourrait constituer une fenêtre d'intervention optimale en agissant sur la maturation du SI et la composition du microbiote in utero puis dans les premiers jours de vie. Nous avons déjà montré dans une étude préclinique une réduction de l’AA après exposition des mères à des prébiotiques pendant la grossesse et l'allaitement. Au second semestre 2017, nous débuterons la 1ère étude clinique dans le monde évaluant l’effet des prébiotiques administrés à des mères en période gestationnelle sur la survenue de DA chez les enfants à risque (PREGRALL). Financée par le PHRC-I, PREGRALL est un essai multicentre contrôlé en double aveugle. Nous recruterons 376 femmes enceintes, à risque d'avoir un enfant atopique. Les participantes seront tirées au sort pour recevoir soit une supplémentation en prébiotiques (GOS/inuline) soit un placebo, sur une période allant de 20 semaines d’aménorrhée à l’accouchement. Le critère de jugement principal est la prévalence de la DA chez l’enfant à un an. PREGRALL donne l’opportunité unique de réaliser une étude ancillaire, CIMMAP, qui fait l'objet de cette demande ANR. CIMMAP a pour objectifs d’améliorer la compréhension de la physiopathologie de la DA et de la MA, d’identifier des biomarqueurs précoces de l’allergie et de caractériser les mécanismes de prévention des maladies allergiques par une intervention nutritionnelle prénatale. CIMMAP utilisera des échantillons biologiques sur au moins 60 dyades mère-enfant (n=30 par bras) inclues dans PREGRALL (sang et selles des mères et des nourrissons, sang de cordon, colostrum et lait maternel) et permettra de caractériser : 1) l’état d’activation et la maturation du SI de la mère et du nouveau-né, via l’exploration de la réactivité/fonctionnalité des cellules innées et des cellules de l’immunité adaptative; 2) la modulation du SI du nourrisson par le microbiote intestinal maternel et ses produits dérivés; 3) les composition et fonction des microbiotes maternel et du nouveau-né; 4) la composition du lait maternel (facteurs immunitaires et de croissance, nutriments et miRNA) et son impact sur les facteurs immuns et microbiens du nouveau-né; 5) les effets potentiels des prébiotiques sur le SI, le microbiote et le lait maternel. Un modèle préclinique de sensibilisation par voie cutanée, reproduisant les symptômes cliniques de la DA associée à l’AA, étudiera en parallèle les mécanismes de la MA et des effets des prébiotiques. Corrélés à la clinique, nos résultats devraient permettre d’identifier les biomarqueurs immunologiques, physiologiques et microbiens associée à l‘allergie et à l'effet des prébiotiques. CIMMAP devrait améliorer la compréhension de la survenue des pathologies allergiques et ouvrir des perspectives d’application industrielle et de développement d’aliments enrichis en prébiotiques afin de prévenir des allergies.