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Le lait maternel un nouveau paradigme pour préserver la descendance née de mère ayant développé un diabète gestationnel de la mise en place ultérieure d'un diabète – GDM-MILK

L'asthme est une maladie chronique affectant environ 235 millions de personnes dans le monde, et sa prévalence augmente. L'asthme n'est pas seulement un problème de santé publique pour les pays développés; son incidence est également élevée dans les pays en développement. L'asthme concerne tous les groupes d'âge, mais commence souvent dans l'enfance. L'asthme sévère (AS) chez les enfants est rare, affectant 2-5% de la population pédiatrique asthmatique. Les enfants atteints d'AS ont des crises d’asthme fréquentes et ont une qualité de vie réduite. L'asthme a longtemps été considéré comme une maladie homogène, mais est maintenant perçu comme une maladie hétérogène, regroupant diverses situations caractérisées par des symptômes communs (respiration sifflante, toux, essoufflement, oppression thoracique), des degrés variables d’obstruction bronchique, et différents types d'inflammation. Des études récentes ont souligné l'hétérogénéité de l'asthme et l'influence potentielle de l'inflammation et du remodelage des voies aériennes, des mécanismes immunitaires et métaboliques dans un environnement microbien spécifique. Cependant, la plupart des données décrivant les différents endotypes de l'asthme chez les enfants proviennent de grandes cohortes prospectives d'observation. Bien que très instructives, ces études ont été conçues pour analyser un petit nombre de paramètres facilement mesurables, principalement la fonction pulmonaire et l'atopie. La complexité de la physiopathologie de l'asthme a donc été vraisemblablement sous-estimée et les spécificités individuelles partiellement prises en compte. Dans la pratique clinique, une endoscopie bronchique avec lavage broncho-alvéolaire et biopsies de muqueuse bronchique est indiquée pour exclure un diagnostic différentiel d’asthme et évaluer l'inflammation et le remodelage des voies aériennes. Cette approche sous-estime également les autres composantes des endotypes de l’asthme et aboutit à une prise en charge homogène basée sur de fortes doses de stéroïdes inhalés et l'utilisation de biothérapies coûteuses, comme les anti-IgE. Ainsi, bien que le nombre d'hospitalisation et le taux de mortalité liés à l'asthme aient diminué jusqu'au début des années 2000, ils sont demeurés stables au cours des dix dernières années. Il est donc nécessaire de développer de nouvelles approches intégrant des paramètres pertinents analysés dans les voies respiratoires. Notre projet propose une analyse approfondie, non seulement des paramètres cliniques et fonctionnels, mais aussi de l'inflammation et du remodelage, des cellules immunitaires, du métabolome et du microbiote présents dans les voies respiratoires des enfants atteints d'AS. Le projet, prévu pour 4 ans, est divisé en cinq tâches qui seront réalisées par les trois équipes suivantes: M. Leite-de-Moraes et G. Lezmi (Partenaire 1 et coordinateur), K. Adel-Patient (Partenaire 2) et M. Thomas (Partenaire 3). Un avis éthique favorable a déjà été obtenu auprès d’un CPP, ce qui a permis au consortium d'obtenir des données préliminaires confirmant la faisabilité du projet.

Notre parrain Thierry Lhermitte s'est rendu au CEA (le Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives) à Saclay, en région parisienne, pour visiter le laboratoire de Karine Adel-Patient. Elle est directrice de recherche à l'INRAE (l'Institut national de recherche pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement) et responsable du Laboratoire d'immuno-allergie alimentaire, rattaché à cet institut. Elle coordonne une étude soutenue par la FRM sur la thématique santé et environnement.

Avec 30 à 40% de la population mondiale concernée, les maladies allergiques constituent un problème majeur de santé publique. La dermatite atopique (DA) est la manifestation allergique la plus précoce et la plus fréquente (prévalence de 20%). Elle est souvent associée ou suivie par une allergie alimentaire (AA), auxquels succèdent ensuite la rhinite allergique et/ou l’asthme. La «marche atopique» (MA) décrit ce développement séquentiel des maladies allergiques au cours de l'enfance. La physiopathologie de la MA n'est pas entièrement élucidée et il n'existe pas à ce jour de stratégie préventive efficace et validée. La DA est une maladie multifactorielle due à l'interaction complexe de facteurs génétiques et environnementaux. Elle est associée à un dysfonctionnement du système immunitaire (SI) et à une diminution de la diversité du microbiote intestinal chez les nouveau-nés. Ce point suggère l’intérêt des prébiotiques au début de la vie pour induire une composition et une fonction optimale du microbiote intestinal et ainsi prévenir dès sa phase d’initiation la MA et à court terme les manifestations allergiques. A ce titre, la grossesse pourrait constituer une fenêtre d'intervention optimale en agissant sur la maturation du SI et la composition du microbiote in utero puis dans les premiers jours de vie. Nous avons déjà montré dans une étude préclinique une réduction de l’AA après exposition des mères à des prébiotiques pendant la grossesse et l'allaitement. Au second semestre 2017, nous débuterons la 1ère étude clinique dans le monde évaluant l’effet des prébiotiques administrés à des mères en période gestationnelle sur la survenue de DA chez les enfants à risque (PREGRALL). Financée par le PHRC-I, PREGRALL est un essai multicentre contrôlé en double aveugle. Nous recruterons 376 femmes enceintes, à risque d'avoir un enfant atopique. Les participantes seront tirées au sort pour recevoir soit une supplémentation en prébiotiques (GOS/inuline) soit un placebo, sur une période allant de 20 semaines d’aménorrhée à l’accouchement. Le critère de jugement principal est la prévalence de la DA chez l’enfant à un an. PREGRALL donne l’opportunité unique de réaliser une étude ancillaire, CIMMAP, qui fait l'objet de cette demande ANR. CIMMAP a pour objectifs d’améliorer la compréhension de la physiopathologie de la DA et de la MA, d’identifier des biomarqueurs précoces de l’allergie et de caractériser les mécanismes de prévention des maladies allergiques par une intervention nutritionnelle prénatale. CIMMAP utilisera des échantillons biologiques sur au moins 60 dyades mère-enfant (n=30 par bras) inclues dans PREGRALL (sang et selles des mères et des nourrissons, sang de cordon, colostrum et lait maternel) et permettra de caractériser : 1) l’état d’activation et la maturation du SI de la mère et du nouveau-né, via l’exploration de la réactivité/fonctionnalité des cellules innées et des cellules de l’immunité adaptative; 2) la modulation du SI du nourrisson par le microbiote intestinal maternel et ses produits dérivés; 3) les composition et fonction des microbiotes maternel et du nouveau-né; 4) la composition du lait maternel (facteurs immunitaires et de croissance, nutriments et miRNA) et son impact sur les facteurs immuns et microbiens du nouveau-né; 5) les effets potentiels des prébiotiques sur le SI, le microbiote et le lait maternel. Un modèle préclinique de sensibilisation par voie cutanée, reproduisant les symptômes cliniques de la DA associée à l’AA, étudiera en parallèle les mécanismes de la MA et des effets des prébiotiques. Corrélés à la clinique, nos résultats devraient permettre d’identifier les biomarqueurs immunologiques, physiologiques et microbiens associée à l‘allergie et à l'effet des prébiotiques. CIMMAP devrait améliorer la compréhension de la survenue des pathologies allergiques et ouvrir des perspectives d’application industrielle et de développement d’aliments enrichis en prébiotiques afin de prévenir des allergies.

InfaDiet est un projet collaboratif qui vise à étudier l'influence de l’alimentation du nourrisson sur 1) la croissance de l'enfant, 2) les infections et symptômes allergiques de l'enfant et 3) le développement cognitif. Notre hypothèse principale est que l’effet bénéfique de l’allaitement maternel sur la santé et le développement de l’enfant s’explique en partie par la composition nutritionnelle du lait maternel, mais également par le fait que l’allaitement maternel est associé à d’autres pratiques relatives à la diversification alimentaire et à la qualité du régime alimentaire durant cette période. De plus, l’évolution récente de la composition des préparations infantiles (enrichissement en AGPI à longue chaîne ou en pré / probiotiques) offre l’opportunité d’explorer des hypothèses spécifiques, indépendamment des pratiques liées à l’allaitement. Dans ce projet, nous étudierons l’association de ces différents paramètres/facteurs (composition du lait et des préparations infantiles, pratiques et alimentation au sevrage et à la diversification) avec le neurodéveloppement et la santé des enfants, qui sera définie par la croissance du poids et de la taille, la survenue d'infections et l'incidence de maladies liées aux allergies.